Highlights vom European Headache Congress 2023

Migräne und komorbide Depression: Wie eine erfolgreiche Prophylaxe gelingen kann

Depression ist eine der häufigsten Begleiterkrankungen einer Migräne und eine ernstzunehmende therapeutische Herausforderung.¹ Migränepatientinnen und -patienten mit komorbider Depression haben häufiger Kopfschmerzen und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronischen Migräne (≥ 15 Kopfschmerztage im Monat).¹ Sie sind stärker beeinträchtigt und sprechen oftmals nicht bzw. nicht adäquat auf eine Migräneprophylaxe an.^1,2

Dass trotz einer komorbiden Depression eine erfolgreiche Behandlung der Migräne möglich ist, zeigen neueste auf dem EHC-Kongress präsentierte Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IV-Studie UNITE.² An der 12-wöchigen Studie nahmen insgesamt 353 Erwachsene im Alter zwischen 18 und 70 Jahren mit episodischer Migräne (EM) oder chronischer Migräne (CM) teil, die in den letzten 12 Monaten an einer komorbiden Depression (Patient Health Questionnaire [PHQ-9]-Wert ≥ 10) litten. Nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 erhielten sie über 12 Wochen entweder eine Behandlung mit dem monoklonalen anti-CGRP-Antikörper Fremanezumab oder Placebo. Eine begleitende Therapie mit einem Antidepressivum in stabiler Dosierung konnten sie weiterhin fortsetzen. Der primäre Endpunkt war eine Veränderung der monatlichen durchschnittlichen Migränetage (MMD) zu Woche 12. Zu den wesentlichen sekundären Endpunkten gehörten u. a. Veränderungen der Depressivität (gemessen anhand PHQ-9- und HAMD-17-Wert [17-Item Hamilton Depression Rating Scale]) und der kopfschmerzbedingten Behinderung (gemessen anhand HIT-6, 6-Item Headache Test).²

Der primäre Endpunkt und die sekundären Endpunkte wurden erreicht. In der Fremanezumab-Gruppe zeigte sich eine signifikant stärkere Reduktion der MMD im Vergleich zu Placebo (-5,1 vs. -2,9; p < 0,0001), was sich zu Woche 12 auch in einer höheren Responderrate (≥ 50 % Reduktion der MMD gegenüber Baseline) widerspiegelte (40 % vs. 25 %; p < 0,0001).2 Die Wirkung setzte schnell ein: Bereits ab Woche 4 zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.²

Parallel zu den Kopfschmerzen verbesserte sich auch die begleitende depressive Symptomatik signifikant im Vergleich zu Placebo, gemessen am HAMD-17-Gesamtwert zu Woche 12 um -6,7 vs. -5,4 (p = 0,0228) und gemessen am PHQ-9-Score um -7,8 vs. -6,3 (p = 0,00108) (Abb. 1).² Die Beeinträchtigungen im Alltag (HIT-6 und CGI-S [Clinical Global Impression-Severity]) gingen ebenfalls ab Woche 4 schnell und im Vergleich zu Placebo signifikant zurück. Auch in dieser besonders schwer zu behandelnden Patientenpopulation mit Migräne und komorbider Depression war der monoklonale anti-CGRP-Antikörper Fremanezumab generell gut verträglich.²

¹ Minen MT et al. Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 741-749
² Ramirez Campos V et al. EHC 2023; Poster P028

Quelle: Posterpräsentation EHC 2023

MOH ist vermeidbar, aber auch behandelbar

Übergebrauch von akuten Schmerz- und Migränemedikamenten (MO) und Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch (MOH) sind häufige Komplikationen im Zusammenhang mit Kopfschmerzen. Weltweit liegt die Prävalenz von MOH in der Allgemeinbevölkerung bei 1 –2 %.¹ In Deutschland ist etwa Hälfte der Patientinnen und Patienten mit chronischen Kopfschmerzen von MOH betroffen.2 MOH wird als sekundärer chronischer Kopfschmerz klassifiziert.¹ In den meisten Fällen bildet er sich zurück, wenn der Übergebrauch beendet wird.¹ Doch das ist der eigentliche Knackpunkt, wie Prof. Dr. Said Ashina, Boston, in seinem Vortrag klarstellte. Nach seinen klinischen Erfahrungen ist für viele Betroffene allein schon der Gedanke an das Absetzen der Akutmedikation mit Ängsten und teilweise auch mit stark belastenden Symptomen verbunden. In der Regel kommt es in den ersten 1 bis 2 Wochen nach abruptem Absetzen zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Kopfschmerzen, oftmals begleitet von Schlafstörungen, Übelkeit und Erbrechen.3 Die Symptome halten in Abhängigkeit von der zuvor eingenommenen Akutmedikation etwa 4 bis 10 Tage an, bei Analgetika und Ergotaminen noch länger als bei Triptanen.³

Damit es erst gar nicht so weit kommt, sei es bereits bei der ersten Verordnung von Analgetika und Triptanen wichtig, den Patientinnen und Patienten ausführlich zu erklären, wie ein MOH entsteht und wie sie ihn durch einen restriktiven Einnahmemodus verhindern können, so Ashina. Mindestens ebenso wichtig seien Beratung und Aufklärung über das potenzielle MOH-Risiko durch die übermäßige Einnahme freiverkäuflicher Schmerzmittel.⁴ Um einem MO entgegenzuwirken, ist in den USA nach Vorgaben der FDA jedes freiverkäuflich Kopfschmerzmittel mit dem Warnhinweis zu versehen, dass eine Anwendung an 10 oder mehr Tagen pro Monat eine Verschlechterung der Kopfschmerzen auslösen kann.⁵

MOH ist vermeidbar und behandelbar.⁴ Häufig ist MOH mit Depression und Angststörungen assoziiert.⁴ Umgekehrt ist psychische Komorbidität ein Prädiktor für ein schlechteres Therapieergebnis bei MOH.⁴ Mit dem Ziel, die Kopfschmerzfrequenz zu reduzieren und das Ansprechen auf die Therapie und Prophylaxe zu verbessern, soll die Akutmedikation vollständig abgesetzt werden.⁴ Wie eine Entzugsbehandlung erfolgen sollte – ob durch abruptes Absetzen oder durch schrittweise Reduktion der Akutmedikation, stationär oder ambulant, mit oder ohne begleitende Prophylaxe –, wird in Expertenkreisen noch kontrovers diskutiert. Wenn durch Edukation kein vollständiges Absetzen der Akutmedikation erreicht werden kann, gibt es zwei unterschiedliche Strategien:⁴

• Strategie 1: Vollständiger Medikamentenentzug unter ärztlicher und/oder psychologischer Überwachung (ambulant, tagesklinisch oder stationär). Im zweiten Schritt kann eine medikamentöse Prophylaxe mit monoklonalen anti-CGRP-(Rezeptor)-Antikörpern, OnabotulinumtoxinA oder konventionellen Prophylaktika erfolgen.
• Strategie 2: Frühe medikamentöse Prophylaxe mit monoklonalen anti-CGRP-(Rezeptor)-Antikörpern, OnabotulinumtoxinA oder konventionellen Prophylaktika. Bei mangelndem Erfolg der Prophylaxe folgt im zweiten Schritt eine ärztlich begleitete Entzugstherapie.

Die zweite Entzugsstrategie sei für die Betroffenen weniger belastend, erläuterte Ashina. Unterstützt wird dieser Therapiepfad auch durch Subgruppenanalysen von Phase-III-Studien mit den vier zugelassenen monoklonalen Antikörpern Eptinezumab, Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab bei Patientinnen und Patienten mit MO/MOH.^6-9 Für die Entscheidung, welche der beiden Strategien für welche Patientin bzw. welchen Patienten am besten geeignet ist, seien aber noch weitere Parameter erforderlich, ergänzte Judith Pijpers, Leiden/Niederlande. Die Identifizierung spezifischer klinischer Charakteristika wie Allodynie, Marker für eine periphere und zentrale Sensitivierung und das Vorliegen einer komorbiden Depression könnten nach ihrer Auffassung in Zukunft eine stärker patientenzentrierte Entzugsbehandlung ermöglichen.

¹ Kristoffersen ES, Lundqvist C. Ther Adv Drug Saf 2014; 5: 87-99
² Diener H.-C., Kropp P. et al. Kopfschmerz bei Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln (Medication Overuse Headache = MOH), S1-Leitlinie, 2022; in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien, letzter Abruf am 20. Dezember 2023
³ Katsarava Z et al. Neurology 2001; 57: 1694-1698
⁴ Ashina S et al. Nat Rev Dis Primers 2023; 9: 5
⁵ US FDA Final Response Letter to Jonathyn Smith. www.regulations.gov/document/FDA-2015-P-0633-0020, letzter Abruf am 20. Dezember 2023
⁶ Diener HC et al. Headache 2021; 61: 125-136
⁷ Trepper SJ et al. Neurology 2019; 92: e2309-e2320
⁸ Silberstein SD et al. J Headache Pain 2020; 21: 114
⁹ Dodick DW et al. Cephalalgia 2021; 41: 340-352

Quelle: Plenary Session PS 1 „Medication overuse: A new story?”, 6. Dezember 2023

Migräne, Kognition und der Einfluss einer Prophylaxe

Störungen der kognitiven Leistungsfähigkeit und der Konzentration gehören zu den am stärksten beeinträchtigenden Begleitsymptomen von Migräne, berichtete Dr. Raquel Gil-Gouveia, Lissabon. Sie können nicht nur in der Kopfschmerzphase, sondern auch in der Prodromal-, Aura- und Postdromalphase auftreten.¹ In der Prodromal- und Kopfschmerzphase sind sie mit 30 % bzw. 38 % das häufigste Symptom; in der Prodromalphase dominiert Fatigue (70 %) das Beschwerdespektrum.1 Aktuelle Daten zeigen: Die meisten Patientinnen und Patienten haben mehrere kognitive Symptome.

Sogar in der interiktalen Phase der Migräne berichtet jede/jeder Dritte mindestens ein kognitives Symptom.² Betroffen sind vor allem das Sprach- und Artikulationsvermögen sowie die Aufmerksamkeits- und Konzentrationsfähigkeit.² Die kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit ist häufig verlangsamt und die Fähigkeit zur Entscheidungsfindung eingeschränkt.² Nach den Daten eines amerikanischen Migräneregisters ist für die Patientinnen und Patienten insgesamt eine Photophobie das häufigste und am stärksten belastendste Nicht-Kopfschmerz-Symptom der Migräne.³ Wenn jedoch kognitive Funktionsstörungen vorlagen, wurden diese von den Betroffenen als das belastendste Symptom empfunden.³

Die kognitiven Beeinträchtigungen bei Migräne scheinen eine neurobiologische Basis zu haben, berichtete Prof. Dr. Isabell Pavao Martins, Lissabon. In bildgebenden Studien bei Patientinnen und Patienten mit Migräne wurden in verschiedenen Regionen des Gehirns strukturelle und funktionelle Veränderungen sowohl in der grauen als auch in der weißen Substanz entdeckt.⁴ Ein Zusammenhang zu den kognitiven Beeinträchtigungen konnte aber nicht nachgewiesen werden.⁴ Darüber hinaus scheint auch die Konnektivität gestört zu sein, und zwar nicht nur in der iktalen, sondern auch in der interiktalen Phase der Migräne.⁴ Davon waren auch solche neuronale Netzwerke betroffen, die für kognitive Funktionen relevant sind.⁴

Nach den Worten von Pavao Martins gibt es zwei verschiedene Wege, um die kognitiven Defizite von Migränepatientinnen und -patienten therapeutisch zu adressieren: (1.)Reduktion der Kopfschmerfrequenz und (2.) Verbesserung psychiatrischer Komorbiditäten (Depression/Angst, Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch, Schlafstörungen) und des Lebensstils (regelmäßiger Schlaf und körperliche Aktivität). Was der beste Weg ist, wisse man jedoch nicht. Ob Medikamente zur Migräneprophylaxe auch Auswirkungen auf die belastenden kognitiven Funktionen haben, ist laut Pavao Martins bislang kaum untersucht worden. Vielversprechende Daten gebe es lediglich zu Fremanezumab:⁵ Im Rahmen einer Posthoc-Analyse von zwei Phase-II-Studien wurde der Effekt des monoklonalen anti-CGRP-Antikörpers auf den Funktionsstatus von Patientinnen und Patienten an kopfschmerzfreien Tagen untersucht.⁵ Basis waren die Angaben, die die Patientinnen und Patienten in ihren elektronischen Tagebüchern zu ihrer Leistungsfähigkeit im Alltag, Geschwindigkeit bei der Ausführung von Aufgaben, Konzentration und Fatigue gemacht hatten.⁵

Die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer hatten entweder hochfrequente episodische Migräne (HFEM: 8–14 Kopfschmerztage/Monat) oder chronische Migräne (CM: ≥ 15 Kopfschmerztage/Monat). Während der Behandlung mit Fremanezumab wurde eine gegenüber Placebo signifikante Zunahme der kopfschmerzfreien Tage mit normaler Funktionsfähigkeit und ohne Konzentrationsstörungen und Fatigue festgestellt.⁵ Die beobachteten Verbesserungen waren bei HFEM-Patientinnen und -Patienten (HFEM, hochfrequente episodische Migräne) noch stärker ausgeprägt als bei Patientinnen und Patienten mit CM (Abb. 2). Bislang sei nicht klar, warum sich die kognitive und funktionelle Leistungsfähigkeit bei einigen, jedoch nicht bei allen Patientinnen und Patienten verbessere und welche Mechanismen dabei beteiligt seien, so Pavao Martins.

¹ Gil-Gouveia R, Pavao Martins I. Cephalalgia 2018; 1335-1350
² Gerstein MT et al. Headache 2023; 63: 441-454
³ Schwedt TJ et al. Headache 2020; 60: 337-347
⁴ Ashina S et al. Pain Ther 2021; 10: 211-223
⁵ VanderPluym J et al. Neurology 2018; 91: e1152-e1165

Quelle: Scientific Session ScS 7 „Cognitive dysfunction in migraine: Myth or reality?", 8. Dezember 2023